Angew. 东华大学胥波课题组首例18F对不饱和碳-碳键的亲核加成反应

导读

基于放射性氟同位素（¹⁸F）的正电子发射断层显像技术（PET）近年来已经成为恶性肿瘤等疾病诊断的重要方法，但目前引入放射性氟同位素（¹⁸F）到有机分子的方法主要还是简单的亲核取代反应，而且放射化学收率也不高。近期，东华大学化工生物学院胥波教授课题组利用廉价易得的KF(¹⁸F) 实现了放射性氟同位素（¹⁸F）对炔胺底物的氢氟化以及碘氟化反应，这是首例¹⁸F加成到C-C不饱和键的反应，反应十分高效。该工作发表在德国应化上（Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 2924 –2928），题为“(Radio)fluoroclick Reaction Enabled by a Hydrogen-Bonding Cluster”。DOI：10.1002 / anie.201711341。

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氟原子具有最大的电负性和除氢外最小的原子半径，这就决定了C-F键独特的一些物理、化学和生化性质，在有机分子中引入氟原子或含氟官能团，能提高该化合物的亲脂性、代谢稳定性以及降低分子的表面张力，在药物化学、农用化学品和材料化学等领域有着广泛的应用。由于¹⁸F的半衰期相对较长，¹⁸F化合物在正电子发射断层扫描（PET）技术诊断肿瘤及癌症得到广泛的关注和应用，因此在有机分子中引入¹⁸F变得十分重要。在氟化反应中，可以选择的氟化试剂很多，常见的有亲核氟化试剂（例如HF/Et₃N、DAST）和亲电氟化试剂（例如NFSI、Selectfluor），但这些试剂要么具有很大的毒性，要么很昂贵，都有一定的局限性。碱金属氟化物（M-F）是最重要的一类氟化试剂之一，容易获取且价格低廉，特别是在分子中引入放射性同位素¹⁸F，MF(¹⁸F)是最为重要的一种试剂。

通常利用MF(¹⁸F)对卤代烷R-X（X=卤素、OTs、NR₃⁺等）发生亲核取代反应可以制备¹⁸F有机化合物，但该反应仅限于烷基和缺电子芳基，对富电子芳基卤代物的亲核氟化反应还存在着挑战（Scheme 1a）；最近也有关于过渡金属催化的放射性氟化反应的相关报道（Scheme 1b），但反应体系较为复杂。作者认为，MF(¹⁸F)的应用范围还有待拓展和挖掘，设想将MF(¹⁸F)用于对炔烃的加成反应中。

碱金属氟化物（MF）的反应性较其它氟化试剂要弱，为解决这一问题，作者设想了一种“氢键簇”（Hydrogen Bonding Cluster）促进的氟化反应。六氟异丙醇（HFIP）是一种优良的氢键给体，可以通过很强的氢键作用对亲电试剂进行活化，已有很多利用六氟异丙醇促进反应进行的相关报道（J. Am. Chem. Soc. 138, 28, 8855-8861；Org. Lett. 18, 2, 268-271；Org. Lett. 18, 19, 4770-4773等）。碱金属氟化物（MF）在有机溶剂中溶解度较差，六氟异丙醇通过氢键作用，可以提高MF在有机溶剂中的溶解度，促进反应的进行。另外，六氟异丙醇具有活泼氢，可以作为反应的质子源（Scheme 1c）。

基于以上设想，作者以炔胺为底物、KF（¹⁸F）为氟源、HFSI为溶剂、HFSI或NIS作为亲电试剂，分别实现了三键的氢氟化反应和碘氟化反应（Scheme 1d）。

作者以炔胺1a的氢氟化反应作为模板反应，首先，以HFSI作为溶剂以活化MF和提供质子源，对各种碱金属氟化物进行筛选，发现具有较大抗衡金属阳离子的MF效果更好（LiF < NaF < KF ≈ CsF；Table 1, entries 1-4）；由于KF和CsF效果类似，而KF价格比CsF要便宜很多，在后续的研究中便使用KF作为氟负离子来源。升高温度到70℃发现有大量HFSI加成副产物2a’生成（Table 1, entry 5）。降低溶剂中HFSI的比例会降低产率（Table 1, entries 5-7），增加KF的当量会大大抑制HFSI加成副产物2a’的生成（Table 1, entry 8），经过优化，作者最终确定了最佳反应条件（entry 8）。

在得到最优条件后，作者对底物进行了拓展，分别探究了不同R1、R2取代基对反应的影响，结果表明该反应的官能团容忍性较好，能以52%-90%的收率得到各种氢氟化产物（Table 2）。

作者尝试用该方法在有机分子中引入¹⁸F（Table 3），用K¹⁸F代替KF，结果发现产率惊人的高，某些分子产率接近100%，这有点类似于“点击反应”，作者基于这一现象提出了“fluoroclick reaction”这一概念。

作者也尝试将该体系用于碘氟化反应，在反应中加入N-碘代丁二酰亚胺（NIS），依然能够得到碘氟化产物3（Table 4a），并且具有较好的E/Z选择性；碘氟化反应的放射性氟化反应也能得到接近80%放射化学收率（Table 4b）。

最后，作者对该反应的机理进行了推测。在氢氟化反应中，HFIP发生质子转移对炔胺进行活化，得到亚胺阳离子中间体，氟负离子从小位阻一侧亲核进攻，得到顺式加成产物。在碘氟化反应中，NIS与三键作用形成碘鎓离子中间体，氟负离子从背面进攻发生反式加成反应（Scheme 2）。

Scheme 2：可能的反应机理

总结：东华大学胥波课题组发展了一种由KF（¹⁸F）制备α-氟代烯酰胺的方法，可以用于放射化学等领域中，反应条件温和、底物范围广、产率高，是首例¹⁸F加成到C-C不饱和键的反应。

胥波教授主页：http://www.dhu.edu.cn/_s3/ef/24/c5958a126756/page.psp

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